2021年8月9日，第一三共与阿斯利康于共同宣布，T-DXd与T-DM1头对头的III期临床试验DESTINY-Breast03获得阳性结果。[1]这一重磅消息无疑是给晚期乳腺癌患者带来新的希望。
HER2乳腺癌晚期治疗，亟待突破
乳腺癌是严重威胁女性健康的常见恶性肿瘤之一，据最新统计，2020年乳腺癌已超越肺癌，成为全球新发病例最高的癌症，导致全球近68.5万人死亡。[2]
约20%乳腺癌患者被确诊为HER2阳性乳腺癌。患者易复发转移且预后较差，曲妥珠单抗的问世以及更多新型抗HER2靶向药物的不断涌现为这部分患者的疗效带来了长足的进步。
HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，表达于多种肿瘤表面，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌。HER2高表达可能与被称为HER2扩增的特异性HER2基因改变相关，通常与乳腺癌的侵袭性疾病和不良预后相关。
HER2阳性乳腺癌已经进入了“双靶时代”，目前，抗HER2靶向药物曲妥珠单抗和帕妥珠单抗作为一线治疗的基石，在一线抗HER2治疗后出现疾病进展的HER2阳性乳腺癌患者的二线标准治疗为恩美曲妥珠单抗（T-DM1），EMILIA研究表明T-DM1改善中位无进展生存期（PFS）9.6个月，客观缓解率（ORR）43.6%，中位缓解持续时间（DOR）12.6个月。对于这部分患者，亟需更有效的HER2靶向治疗和新型联合治疗方案。而T-DXd在后线治疗中发挥出了极大的潜力不断刷新治疗极限，从DESTINY-Breast01试验中可以看到，中位经治6线的最长PFS为19.4个月，这也激起大家对于T-DXd在二线治疗的无限期待。
DESTINY-Breast03，破局之战
DESTINY-Breast03研究是抗体偶联药物（ADC），trastuzumab deruxtecan（T-DXd，DS-8201）与T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的头对头比较全球多中心、随机、开放标签Ⅲ期临床试验。入组患者为既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性、不可切除和/或转移性乳腺癌患者。
按照计划的中期分析，独立数据监查委员会（IDMC）得出结论，DESTINY-Breast03试验达到主要研究终点，显著延长患者无疾病进展生存时间。在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性、不可切除和/或转移性乳腺癌患者的二线治疗中，T-DXd疗效显著优于T-DM1，PFS的延长具有统计学意义和临床意义的显著改善。
尽管OS数据尚未成熟，但次要研究终点分析结果也证明，T-DXd较T-DM1显示出总生存期延长的明显趋势。T-DXd的安全性特征与既往研究结果一致，并未发现新的安全性问题，也未发生4-5级治疗相关间质性肺疾病事件。
DESTINY-Breast03临床试验中国主要研究者，中国医学科学院肿瘤医院主任医师徐兵河教授表示，T-DM1是2013年以来国际上HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的标准方案。DESTINY-Breast03试验是全球首个与T-DM1进行头对头比较并取得具有显著临床意义的阳性结果的临床研究，T-DXd有望成为全球二线治疗新标准。期待T-DXd能尽早进入中国，惠及广大的中国患者。
目前，2021欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO)摘要标题已经发布，包含中国入组患者的DESTINY-Breast03试验的详细数据将在2021 ESMO大会上作为LBA公布。LBA即Late Breaking Abstract，为延迟公布的摘要，被冠以LBA编号的摘要均为较为重磅的研究。
此前，根据DESTINY-Breast 01试验在2020圣安东尼奥乳腺大会中更新的数据，中位PFS为19.4个月，中位OS为24.6个月，展示出T-DXd在后线治疗中惊人的疗效。而即将公布的DESTINY-Breast03试验的数据无疑将是奠定T-DXd在二线治疗优势的基石。从后线到二线再到未来进军一线、甚至辅助治疗，DESTINY-Breast03试验再次点燃了医生和患者对于ADC的期待，增加了对乳腺癌治疗的信心。期待T-DXd未来进一步改写晚期HER2乳腺癌的治疗格局，建立新的治疗标准。
除了乳腺癌，在胃癌和肺癌领域，T-DXd已获FDA授予已授予突破性药物资格（BTD）：（1）用于治疗接受含铂化疗期间或之后病情进展、肿瘤中存在HER2突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者；（2）用于治疗先前已接受过至少2种方案（包括曲妥珠单抗，trastuzumab）的HER2阳性、不可切除性或转移性胃或胃食管交界腺癌患者。而在中国的相关胃癌研究也在进行中。
多管线，探新路，并驾齐驱
拥有创新DNA拓扑异构酶I抑制剂（DXd）技术的第一三共在ADC研发上投入巨大，从第一三共披露的管线布局来看，除了上文提到的T-DXd，靶向TROP2的Dato-DXd（DS-1062），以及靶向HER3的HER3-DXd（U3-1402），是第一三共未来5年的关注重点。
2021年7月13日，HER3-DXd的临床试验申请获得CDE默示许可，首先针对非小细胞肺癌（NSCLC）开展临床研究。HER3-DXd或将成为“first-in-class”的ADC。
2021年7月29日，Dato-DXd的临床申请已被国家药品监督管理局药品评审中心（CDE）受理。
除了现在颇受关注的乳腺癌治疗领域，胃癌、肺癌、结直肠癌等都是第一三共持续关注的深入研究的领域。我们共同期待，第一三共早日将这些“顶流”产品带入中国，惠及更多的中国肿瘤患者。
[1]ENHERTU® Significantly Improved Progression-Free Survival in DESTINY-Breast03 Head-to-Head Trial Versus Trastuzumab Emtansine (T-DM1) in Patients with HER2 Positive Metastatic Breast Cancer
[2] https://www.iarc.who.int/faq/latest-global-cancer-data-2020-qa/
[3] http://www.cde.org.cn/
