*仅供医学专业人士阅读参考
让我们一起探寻是什么神经系统疾病竟导致22岁女孩体内出现上千颗肿瘤
近日，#22岁女孩体内竟有上千颗肿瘤#的词条冲上热搜，引发无数网友关注。22岁的丹丹在本该青春洋溢的年纪，却半瘫在床，而这一切的根源在于她体内密密麻麻上千个如“泡泡”一样的肿瘤（图1）。
在丹丹的口中，这是一种如同“疯长的野草”一样的病症。从去年7月开始，随着成百上千“肿瘤大军”的扩张，不足80斤的丹丹很快被肿瘤压垮。肿瘤压迫颈椎致使其手脚无力、呼吸沉重；压迫腰椎则会双腿刺痛、全身蜷缩，全身每时每刻都像在被蚂蚁钻咬。
图1 丹丹体内肿瘤影像（微博截图）
那么，到底是什么样的病症，让丹丹每一秒都在忍受无比痛苦的煎熬呢？
神经纤维瘤病是一种什么样的疾病？
接诊医生介绍，丹丹所患的是一种罕见病——神经纤维瘤病（NF）。NF是一种常见的遗传性疾病，约有50%的遗传概率。其主要由突变引起的遗传缺陷导致神经组织中的肿瘤生长，可累及皮肤、外周或中枢神经系统、骨骼、脉管系统、内分泌系统等多个系统。
NF根据临床表现和基因定位，可分为神经纤维瘤病Ⅰ型（NF1）、神经纤维瘤病Ⅱ型（NF2）和神经鞘瘤病（NF3）。其中，NF1是最常见的类型（占所有病例的96%），患病率估测为1/4000～1/2000；约50%的NF1患者经全身磁共振检测（WB-MRI）可见丛状神经纤维瘤（pNF）。
NF1：患者多幼年起病，临床表现多样，以咖啡牛奶斑（CALMs）和多发性神经纤维瘤为特征。这种无孔不入的痛苦疾病，让全身凡是神经所能触及的地方，都将成为肿瘤生长的沃土。
NF1临床特征的出现时间与严重程度因人而异，中国NF1患者的不同临床表型自然史总结如下（图2）。
图2 NF1自然史流程图
NF2：相对较少见（约占所有病例的2%），双侧听神经瘤是NF2显著的特点。其首发症状以双侧进行性听力下降最为常见，亦有部分患者表现为耳鸣、头晕、眩晕、手颤、走路摇摆、语调异常等共济失调表现。
NF3：最为罕见（约占所有病例的1%）。可出现在脊髓及其他任何部位的神经组织上，产生难以抑制的疼痛。
需要注意的是，NF不是癌症，但它们可能通过压迫附近的身体组织而导致健康问题。有时良性肿瘤可能变为恶性（癌变），但85%～90%的患者不会发展成与NF1相关的恶性肿瘤，其诊断时期通常在儿童时期。
如何正确诊断NF1?
2021年国际神经纤维瘤病诊断标准共识组对1987年制定的NF1诊断标准进行了更新，具体如下：
（1）6个或以上CALMs，在青春期前直径＞5mm或在青春期后直径＞15mm；
（2）2个或以上任何类型的神经纤维瘤或1个pNF；
（3）腋窝或腹股沟区雀斑；
（4）视路胶质瘤（OPG）；
（5）裂隙灯检查到2个或以上Lisch结节，或光学相干层析成像（OCT）/近红外影像检查到2个或以上的脉络膜异常；
（6）特征性骨病变，如蝶骨发育不良、胫骨前外侧弯曲，或长骨假关节生成；
（7）在正常组织（如白细胞）中具有等位基因变体分数达50%的致病杂合子NF1变异体。
对于无父母患病史者，满足上述7条中的2条或以上临床特征可诊断为NF1；有父母患病史者，满足1条或以上临床特征可诊断为NF1。
NF1患者诊断时需与其他类似综合征鉴别，包括Legius综合征、McCune-Albright综合征、Ⅱ型神经纤维瘤病、Noonan综合征和结构性错配修复缺陷综合征等（表1）。
表1 NF1的鉴别诊断
基因检测有助于明确诊断。应对临床诊断不明确、又需做出进一步诊疗或遗传咨询的疑似NF1患者进行合适类型的基因检测以明确分子诊断、辅助制订疾病管理方案。首选方案为全外显子组测序（WES），根据NF1的不同类型选择不同的送检样本。若检测结果仍为阴性，可考虑采用全基因组测序（WGS），并且每两年对原始数据进行重分析，以纳入与新发现的NF1相关基因或新突变等。
NF1患者如何进行全周期健康监测
由于NF1患者起病年龄不一，临床表现多样且受累系统较多，因此NF1患者在各个阶段都应接受定期健康观察监测，以评估疾病进展，及早干预。
NF1患者若有生育意愿，应至少在生育前进行一次产前遗传学咨询。所有儿童或青少年期起病NF1患者，均应在儿童期和青春期期间接受1次发育和心理评估。
对于所有年龄起病的NF1患者，建议全周期健康监测应包括以下项目。
（1）皮肤检查：每年进行1次皮肤科查体，评估CALMs、cNF及有无pNF。根据患者症状决策后续影像学检查或组织病理学检查。
（2）眼科检查：确诊及疑诊NF1的8岁及以下儿童应该至少每年做1次眼科检查，8～18岁患者可隔年1次。眼科年度随诊的主要项目包括：视力、视野、瞳孔反射、裂隙灯重点检查虹膜及眼底改变、色觉、眼球运动。青春期后人群当出现可疑症状如视力下降应及时眼科就诊。
（3）骨科检查：NF1患者应每年进行全身骨骼系统体格检查和常规脊柱MRI检查。
（4）神经系统：所有NF1患者每年均应接受1次常规神经系统体格检查，根据患者症状或新发阳性体征决策后续影像学或电生理检查方案。
（5）心血管系统：所有NF1患者在诊断时均应进行至少1次心脏体格检查，如闻及心脏杂音，应行超声心动图筛查；此外，患者每年均应接受四肢血压、脉搏检查。
（6）乳腺筛查：从30岁开始每年进行1次乳腺钼靶检查，并建议在30～50岁期间行乳腺磁共振扫描。
NF治疗方法及多学科诊治流程
NF目前尚无特效治疗，主要为手术治疗和药物治疗，可选择止疼药物或抗癫痫类药物等，改善患者症状，部分患者可能还需要放疗。
手术治疗
手术切除肿瘤是NF的首选治疗方法，出现下列情况可选择手术治疗：
（1）瘤体体积较大，对周围组织造成明显压迫和/或使其功能障碍；
（2）侵犯其他系统；
（3）近期瘤体明显增大，怀疑有恶变可能或组织学检查证明瘤体存在恶变；
（4）瘤体破裂伴有急性大量出血；
（5）瘤体影响外观或疼痛等，影响患者生存质量。
如NF患者的肿瘤较大或无法进行手术治疗，可进行放射治疗，使肿瘤体积减小，便于后期治疗。
药物治疗
NF尚无特效药，患者可遵医嘱使用非甾体类消炎药（如布洛芬、双氯芬酸钠），抗癫痫药（如卡马西平、丙戊酸钠）等进行对症治疗。
值得一提的是，2023年5月，硫酸氢司美替尼胶囊在国内获批上市（用于3岁及3岁以上伴有症状、无法手术的NF1儿科患者的治疗），实现了NF1药物治疗从0到1的突破，或有望近期上市。
需要注意：
（1）服用非甾体类消炎药后出现哮喘、荨麻疹或其他过敏反应者，接受冠状动脉旁路移植术者和活动性消化道溃疡出血者禁用。
（2）丙戊酸钠是效果最好的广谱抗癫痫药物之一，但其对局灶性发作的疗效要弱于卡马西平和其他新型的抗癫痫药物，且可引起激素变化、体重增加和致畸作用等。
此外，由于NF患者通常合并严重的情绪问题，还应在专业医生指导下给予抗焦虑、抗抑郁药物治疗和生物-心理-社会学治疗。NF1多学科诊治流程见图3。
基因检测有助于明确诊断。应对临床诊断不明确、又需做出进一步诊疗或遗传咨询的疑似NF1患者进行合适类型的基因检测以明确分子诊断、辅助制订疾病管理方案。首选方案为全外显子组测序（WES），根据NF1的不同类型选择不同的送检样本。若检测结果仍为阴性，可考虑采用全基因组测序（WGS），并且每两年对原始数据进行重分析，以纳入与新发现的NF1相关基因或新突变等。
NF1患者如何进行全周期健康监测
由于NF1患者起病年龄不一，临床表现多样且受累系统较多，因此NF1患者在各个阶段都应接受定期健康观察监测，以评估疾病进展，及早干预。
NF1患者若有生育意愿，应至少在生育前进行一次产前遗传学咨询。所有儿童或青少年期起病NF1患者，均应在儿童期和青春期期间接受1次发育和心理评估。
对于所有年龄起病的NF1患者，建议全周期健康监测应包括以下项目。
（1）皮肤检查：每年进行1次皮肤科查体，评估CALMs、cNF及有无pNF。根据患者症状决策后续影像学检查或组织病理学检查。
（2）眼科检查：确诊及疑诊NF1的8岁及以下儿童应该至少每年做1次眼科检查，8～18岁患者可隔年1次。眼科年度随诊的主要项目包括：视力、视野、瞳孔反射、裂隙灯重点检查虹膜及眼底改变、色觉、眼球运动。青春期后人群当出现可疑症状如视力下降应及时眼科就诊。
（3）骨科检查：NF1患者应每年进行全身骨骼系统体格检查和常规脊柱MRI检查。
（4）神经系统：所有NF1患者每年均应接受1次常规神经系统体格检查，根据患者症状或新发阳性体征决策后续影像学或电生理检查方案。
（5）心血管系统：所有NF1患者在诊断时均应进行至少1次心脏体格检查，如闻及心脏杂音，应行超声心动图筛查；此外，患者每年均应接受四肢血压、脉搏检查。
（6）乳腺筛查：从30岁开始每年进行1次乳腺钼靶检查，并建议在30～50岁期间行乳腺磁共振扫描。
NF治疗方法及多学科诊治流程
NF目前尚无特效治疗，主要为手术治疗和药物治疗，可选择止疼药物或抗癫痫类药物等，改善患者症状，部分患者可能还需要放疗。
手术治疗
手术切除肿瘤是NF的首选治疗方法，出现下列情况可选择手术治疗：
（1）瘤体体积较大，对周围组织造成明显压迫和/或使其功能障碍；
（2）侵犯其他系统；
（3）近期瘤体明显增大，怀疑有恶变可能或组织学检查证明瘤体存在恶变；
（4）瘤体破裂伴有急性大量出血；
（5）瘤体影响外观或疼痛等，影响患者生存质量。
如NF患者的肿瘤较大或无法进行手术治疗，可进行放射治疗，使肿瘤体积减小，便于后期治疗。
药物治疗
NF尚无特效药，患者可遵医嘱使用非甾体类消炎药（如布洛芬、双氯芬酸钠），抗癫痫药（如卡马西平、丙戊酸钠）等进行对症治疗。
值得一提的是，2023年5月，硫酸氢司美替尼胶囊在国内获批上市（用于3岁及3岁以上伴有症状、无法手术的NF1儿科患者的治疗），实现了NF1药物治疗从0到1的突破，或有望近期上市。
需要注意：
（1）服用非甾体类消炎药后出现哮喘、荨麻疹或其他过敏反应者，接受冠状动脉旁路移植术者和活动性消化道溃疡出血者禁用。
（2）丙戊酸钠是效果最好的广谱抗癫痫药物之一，但其对局灶性发作的疗效要弱于卡马西平和其他新型的抗癫痫药物，且可引起激素变化、体重增加和致畸作用等。
此外，由于NF患者通常合并严重的情绪问题，还应在专业医生指导下给予抗焦虑、抗抑郁药物治疗和生物-心理-社会学治疗。NF1多学科诊治流程见图3。
图3 NF1多学科诊治流程
NF可以治愈吗？
残酷的是，NF目前仍缺乏有效的根治手段。
“有神经的地方，就会有肿瘤生长”。医生每次耗尽心力用手术清除后，肿瘤都会在几个月后继续疯长。切除、复发、再切除、再复发，这是和丹丹一样的神经纤维瘤病患者们，不得不面对的噩梦循环。随着病情的发展，患者最后可能失聪、失明、瘫痪，甚至死亡。
近20年来，随着遗传学及分子生物学的不断发展，对NF的发病机制方面也有了更全面的认识和理解，更多与NF相关的致病基因被相继发现，但就现阶段而言，要想彻底干预或治疗NF仍然面临着很多困难。从遗传学角度上考虑，是否能从母体内或婴幼儿期来干预该疾病的进展，是一个值得进一步探究的问题。
参考文献：
[1] 朱以诚.Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊治指南(2023版)[J].罕见病研究,2023,2(02):210-230.
[2] Evans DG, Howard E, Giblin C, et al. Birth incidence and prevalence of tumor-prone syndromes: estimates from a UK family genetic register service. Am J Med Genet A 2010; 152A:327.
本文来源：神经时讯 责任编辑：土土
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