酒精相关性肝病

危险因素

目前国内外研究已经发现的酒精性肝损伤进展的影响因素主要包括：饮酒量、饮酒时间长短、饮酒品种、饮酒方式、性别、种族、肥胖、肝炎病毒感染、遗传因素、营养状况等。

饮酒本身因素

有害饮酒[指长期饮酒史（一般超过 5 年），折合乙醇量男性 ≥ 40 g/d，女性 ≥ 20 g/d；或 2 周内有大量饮酒史，折合乙醇量> 80 g/d，但应注意性别、遗传易感性等因素的影响。乙醇量（g）换算公式=饮酒量（ml）×乙醇含量（%）×0.8]是引发肝损伤及 ALD 的危险因素，往往发生在 AUD 人群中3-4。

1、饮酒量和时间长短

饮酒量和饮酒时间长短是ALD 发生的主要危险因素，每天大量饮酒和狂饮会增加其他肝病（如代谢相关脂肪性肝病、病毒性肝炎）患者罹患晚期肝病的风险。因此，应告知这些肝病患者饮酒的潜在危害。没有足够的证据表明无日常酗酒基础的狂饮是否容易进展至晚期 ALD。

(1) 饮酒量与进展至晚期 ALD 的可能性之间呈剂量依赖性和时间依赖性5-7，但由于存在遗传因素及合并症（如代谢综合征），个体之间仍然会存在显著差异。

(2) 据报道，早期 ALD 患者与 AH 患者的饮酒量相近，这表明还存在其他影响 ALD 发病风险及严重程度的因素8，其他因素可能包括性别和餐外饮酒，见下文描述。

2、饮酒种类

所有类型的酒精都会增加罹患肝病的风险；有限的数据表明，烈性酒比啤酒或葡萄酒可能具有更高的风险9-10。有瑞典数据表明，与饮酒中葡萄酒占比小于1%的男性相比，饮酒中葡萄酒占比超过50%的男性患严重肝病的风险仅呈现降低趋势11，需要开展研究来检验特定酒精添加剂和杂质对ALD发生可能性或严重程度的影响。

3、饮酒方式

酗酒和饮酒模式详见表 1。

(1) 相比偶尔饮酒和酗酒，每日饮酒更易引起严重的酒精性肝损伤。

(2) 据推测，酗酒和高强度饮酒时较高的血液酒精浓度会促使肠道菌群失调12和肝纤维化13，但酗酒作为肝硬化危险因素的确切作用尚待明确14。每日饮酒与肝硬化发病风险增高相关15，但在大量饮酒基础上叠加酗酒和高强度饮酒很有可能会产生累加效应。尤为重要的是，对于合并代谢综合征的患者，酗酒会使其进展为肝硬化的可能性增加16。

(3) 空腹饮酒较进餐饮酒造成的肝损伤更严重17。

(4) 在英国百万女性研究中，与用餐外通常仍会饮酒的女性相比，餐中饮酒的女性发生肝硬化的风险比之降低31%18。

表 1 酗酒及饮酒模式的定义2

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性别

女性对酒精所致的肝损伤更为敏感，较小剂量和较短的饮酒年限即可能导致更为严重的 ALD19。女性对酒精的敏感性增加，可能与雌激素及胃乙醇脱氢酶水平有关20。

种族

不同种族中 ALD 的流行病学及其相关死亡率具有明显差异，但原因尚不清楚。汉族人群 ALD 易感基因乙醇脱氢酶 2（ADH2）、乙醇脱氢酶 3（ADH3）、乙醛脱氢酶 2（ALDH2）等的等位基因频率及其基因型分布不同于西方国家，可能是造成我国嗜酒人群 ALD 发病率低于西方国家的原因之一21。鉴于 ALD 仅发生于小部分过量饮酒者，表明同一地区人群间亦存在个体差异22。

烟草

2024 年美国胃肠病学会发布指南2建议，对于大量饮酒的患者，建议其避免以任何形式使用烟草，因为烟草会使其肝硬化风险升高（推荐等级：强，证据等级：极低）。

1、每日吸烟＞10g烟草（＞16支香烟）与发生ALD肝硬化的风险升高1.6倍相关，且这种影响在女性中比男性更为显著23

2、英国研究发现，与从不吸烟但每周饮酒＞7标准杯的女性相比，当前吸烟且有同等饮酒水平的女性发生肝硬化的风险更高24。

3、多项流行病学研究发现，同时吸烟和大量饮酒会增加HCC的发病风险25-27。

肥胖

2024 年美国胃肠病学会发布指南2建议，对于肥胖人群，建议其避免饮酒（推荐等级：强，证据等级：中）。

1、肥胖及代谢综合征会增加大量饮酒者罹患晚期肝病的风险28。

2、流行病学研究显示，对于体重指数＞30 kg/m² 的患者，若每日饮酒＞3 标准杯，就会增加罹患肝病的风险，包括转氨酶升高、脂肪肝、肝纤维化程度加重、肝硬化及肝细胞癌29。

3、在大量饮酒者中，肥胖人群发生肝硬化的可能性更大28-29。另一项研究发现，与体重正常者相比，超重或肥胖且存在有害饮酒行为的个体罹患肝病的风险增加 1.5 倍，死亡风险增加 2.2 倍30。

4、尽管大型流行病学研究最初表明适量饮酒或可预防 MASLD31-32，但近期基于个体数据的研究表明，即便是适量饮酒，也会促使肥胖和代谢综合征人群出现肝病33-34。

糖尿病

糖尿病似乎也会加重饮酒者的肝病发展。为辅助肥胖患者及 2 型糖尿病患者优化体重、控制血糖，建议其戒酒（推荐等级：有条件，证据等级：极低）。近期的一项研究显示，在大量饮酒人群中，若合并糖尿病，则其肝病相关住院率、死亡率及 HCC 的发病风险均会增加 6 倍35。

相关手术或病史

2024 年美国胃肠病学会发布指南2建议，对于正在接受胃旁路手术或有此手术史的患者，建议其避免大量饮酒（推荐等级：强，证据等级：极低）。

1、尽管减重手术能够改善或逆转 MASLD，但它也是患者发生酒精使用障碍（Alcohol Use Disorder，AUD ）及后续进展为 ALD 的危险因素36-37。

2、胃旁路术后的解剖结构改变会使 AH 的发病风险增加 2-3 倍38。一项研究表明，在因酒精性肝硬化而住院的患者中，有 Roux-en-Y 胃旁路手术史的患者比无此手术史的患者同时确诊 AH 的比例更高39。

肝炎病毒感染

酗酒和慢性肝炎病毒感染并存，使肝损伤的速度加快，增加了酒精性肝硬化的死亡率。肝炎病毒感染与乙醇（酒精）对肝脏损伤起协同作用40，在肝炎病毒感染基础上饮酒，或在酒精性肝病基础上并发乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染，都可加速肝脏疾病的发生和发展。

1、慢性 HCV 感染

2024 年美国胃肠病学会发布指南2建议，对于慢性丙型肝炎病毒感染患者，建议其避免饮酒（推荐等级：强，证据等级：高）。

(1) 饮酒行为在丙型肝炎病毒（Hepatitis C Virus ，HCV）感染者中较为常见，每日大量饮酒（＞ 50 g）被证实是病毒血症 HCV 患者肝纤维化进展的独立危险因素41。

(2) 荟萃分析揭示酒精对 HCV 呈现剂量依赖的有害作用，在 HCV 感染者中，每日每增加 1 标准杯的饮酒，发生肝硬化、失代偿性肝硬化及肝病相关死亡的风险增加 11.2%42。此外，与不饮酒的慢性 HCV 感染者相比，每日饮酒 ＞6 标准杯者发生 HCC 的风险高出 50 多倍43。

2、慢性 HBV 感染

2024 年美国胃肠病学会发布指南2建议，对于慢性 HBV 感染患者，建议其避免饮酒（推荐等级：强，证据等级：低）。

(1) 多项研究表明，饮酒会加重乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）肝病的病情。在一项针对因慢性肝病住院且每日饮酒 ＞3 标准杯的成年人开展的队列研究中，与未感染 HBV 的患者相比，HBsAg 阳性患者发生肝硬化的几率增加了 2 倍44。

(2) 前瞻性队列研究发现，对于合并 HBV 感染和 AUD 的肝硬化患者，较高的 HBV DNA 水平与 HCC 风险相关，而针对 HBV 感染的口服抗病毒药物治疗则对 HCC 的发生有保护作用45。

(3) 一项前瞻性队列研究中，与无大量饮酒史的 HBV 感染者相比，有慢性大量饮酒史（每日饮酒＞ 80 g，持续＞ 5 年）的 HBV 感染者在 10 年随访期内 HCC 发病率更高46。

遗传变异

人类全基因组关联研究（Genome-wide association study，GWAS）已明确与ALD发病相关的风险因素，包括PNPLA3、MBOAT7、TM6SF2、MARC1、HNRNPUL1、HSD17B13等基因的多态性（表 2）。其中许多也是其他类型肝病的风险因素47-53。最可靠的两个单核苷酸多态性位点分别是位于 PNPLA3 基因的 rs738409（C>G）和位于 TM6SF2 基因的 rs58542926（C>T），它们与 ALD 整个疾病谱的发生风险升高密切相关54。

表 2 与ALD和HCC相关的多态性基因55

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PNPLA3：含patatin样磷脂酶结构域蛋白3；MBOAT7：膜结合O-酰基转移酶结构域7；TM6SF2/SUGP1：跨膜6超家族成员2；MARC1：线粒体酰胺肟还原成分1；HNRNPUL1：异质核糖核蛋白U样1；HSD17B13：羟基类固醇17-β脱氢酶13；SERPINA1：丝氨酸蛋白酶抑制剂家族A成员1；WNT3A-WNT9A：Wnt家族成员3A/9A；TERT：端粒酶逆转录酶；APOE：载脂蛋白 E；LPL：脂蛋白酯酶；FAF2：Fas相关因子家族成员2

营养状况

ALD 病死率的上升与营养不良程度相关61。维生素 A 缺少或维生素 E 水平下降，也可加重肝脏损伤。富含多不饱和脂肪酸的饮食可促使酒精性肝病的进展，而饱和脂肪酸对酒精性肝病起到保护作用62。